PD-1免疫检查点疗法可用于治疗老年痴呆症

本文作者通过一系列体内实验证明了抗PD-1免疫系统检查点疗法化疗阿兹海默症的效果。慢性神经炎症反应多见于各类神经退行性疾病，而且是造成疾病好转的最重要因素。然而，虽然一些抗炎药物与免疫抑制疗法需要减低部分神经退行性疾病的症状，但这些疗法在临床试验中大多以告终而收场。

在小鼠阿兹海默症疾病模型中，单核细胞分化成的巨噬细胞向中枢神经系统（CNS）挤满需要维护神经系统免遭受损，然而先前的实验证明巨噬细胞的自发性挤满足以起着维护的起到。最近，作者所在实验室利用五个家族性AD位点变异的阿兹海默症小鼠模型展开研究，找到FOXP3+的调节性T细胞（Treg）的暂时性缺陷需要引起由IFN-gamma细胞内的系统性免疫反应以及大脑脉络丛的转录（这是一种需要引领淋巴细胞向中枢神经系统移动的途径）。先前预示着巨噬细胞以及Treg细胞在中枢神经系统的挤满，最后造成大脑皮层老年斑（主要成分是β淀粉样蛋白）的清理以及神经发育症状的提高。

因此，作者指出在神经退行性疾病再次发生过程中，系统性的免疫反应应当需要协助大脑展开受损修缮。免疫系统检查点（ImmuneCheckpoints）是调节系统性免疫系统稳态与耐受性的信号通路。特定的免疫系统检查点的切断，比如PD-1，需要强化抗肿瘤免疫反应。由于PD-1切断需要引起IFN-gamma细胞内的癌症免疫疗法，融合上述的实验结果，作者们猜测PD-1能否作为化疗阿兹海默症的免疫系统靶点。

为了检验这一庞加莱，作者们首先对10个月大阿兹海默症模型小鼠（5XFAD）静脉注射外用-PD-1的抗体（对照组静脉注射同型IgG）。在首次静脉注射7天之后，作者找到PD-1的切断需要提升脾脏细胞中IFN-gamma+CD4+T细胞的比例。对其大脑的脉络丛展开基因表达的检测，也找到其IFN-gamma传达水平的提升。

这些实验现象解释PD-1的切断需要提升脉络丛的组织中IFN-gamma的传达水平。之后，作者检测了这一化疗方法不会会引起巨噬细胞的挤满。

通过分析实验组与对照组小鼠脑部的细胞成分，作者找到在PD-1切断之后不会引起大量CD45highCD11b+细胞的挤满。之后，作者期望理解这些巨噬细胞的挤满否依赖IFN-gamma。因此，作者在展开PD-1切断静脉注射之前再行展开了IFN-gamma抗体切断。

结果显示，IFN-gamma的中和需要减少巨噬细胞向中枢神经系统的移动。下一步，作者检测了这一疗法否不会对阿兹海默症的症状产生任何影响。

作者按上述实验方法对10个月左右的AD小鼠展开了性刺激，1个月之后，通过对它们的空间自学能力以及记忆能力的检测，找到PD-1的切断需要有效地减轻理解能力的发育；另外，作者还仔细观察到PD-1处置组小鼠的大脑皮层老年斑的比例要显著高于对照组，侧面体现了这一疗法的有效性。综上，作者通过一系列体内实验证明了抗PD-1免疫系统检查点疗法化疗阿兹海默症的效果。

药物牵头疗法化疗老年痴呆目前许多研究将重点放到研发isoform特异性的HDAC抑制剂，尽量避免药物副作用。在该项研究中，研究人员明确提出了疑惑：随着HDAC抑制剂特异性强化，其修复记忆功能的起到否不会受到影响。

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